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隨著腸道微生物的研究愈發(fā)受到重視，它的概念和作用也逐漸“飛入尋常百姓家”，為大家所了解。無論是研究人員還是科普人士都會提醒大家，“腸道微生物的平衡和穩(wěn)態(tài)很重要，我們要保護腸道內(nèi)有益的微生物” “要多吃富含膳食纖維的食物，對腸道微生物好” “要少用抗生素，會傷害腸道微生物，導致菌群失調(diào)”。
這么多忠告，記住了結(jié)論的同時，你想知道為什么嗎？今天，我們就要“知其然也知其所以然”，奇點糕要通過一個新發(fā)表在《科學》雜志上的研究告訴大家，富含膳食纖維的食物對腸道微生物好，而抗生素會破壞菌群平衡的原因。
這項研究由加州大學戴維斯分校醫(yī)學院的Andreas Bäumler教授帶領(lǐng)團隊完成[1]。我們的腸道通常是缺少氧氣的，有很多厭氧微生物生活在其中，比如厚壁菌門和擬桿菌門的細菌，它們量大而又活躍，避免一些可以致病的腸桿菌科細菌過度繁殖，像大名鼎鼎的大腸桿菌和沙門氏菌。而且還可以消化我們吃掉的食物，產(chǎn)生一些有益的代謝物，比如丁酸鹽。
Andreas Bäumler教授
這些厭氧細菌是如何全面壓制腸桿菌科細菌的呢？主要是通過限制硝酸鹽和氧氣的產(chǎn)生[2,3]。因為大腸桿菌和沙門氏菌等腸桿菌科細菌都是兼性厭氧菌，它們在無氧和有氧的環(huán)境下均可以生長，不過在無氧環(huán)境下它們只能維持基本的繁殖，無法壯大家族，而有氧環(huán)境則更可以讓它們繁殖能力猛增。
不過氧氣含量增加對于有益腸道的厭氧細菌來說就很不友好了，它們難以在這樣的環(huán)境中存活。這就帶來了一個問題，有益的厭氧細菌會減少，而腸桿菌科細菌會大量繁殖，這是腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)的一個標志。
早在2013年，Bäumler教授就發(fā)現(xiàn)大腸桿菌等細菌可以利用硝酸鹽作為氧氣來源，進行有氧呼吸，使得本就菌群失調(diào)的炎癥性腸病患者的有益菌更少，炎癥更加嚴重。這項成果也發(fā)表在《科學》雜志上[4]。
那么硝酸鹽和氧氣是如何增加的呢？這就是Bäumler教授的新發(fā)現(xiàn)了。首先，如果要產(chǎn)生硝酸鹽，誘導型一氧化氮合酶（iNOS）是一個重要的因素，于是研究人員誘導了它的編碼基因NOS2在結(jié)腸上皮細胞中的表達，然后將這些細胞放入含有大量丁酸鹽的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。
丁酸鹽是由一系列丁酸鹽產(chǎn)生菌分解膳食纖維產(chǎn)生的，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，這些丁酸鹽產(chǎn)生菌是嚴格的厭氧菌，也是腸道菌群中的重要功能類群。甚至有科學家認為，它們會成為治療炎癥性腸病的新“藥物”。
研究人員發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽明顯抑制了NOS2的表達，減少了iNOS的產(chǎn)生，自然也減少了硝酸鹽的量。也就是說，丁酸鹽可能正是硝酸鹽產(chǎn)生的“克星”，它的存在讓腸桿菌科細菌失去了氧氣來源，不能大量繁殖。
而丁酸鹽作用的信號通路中有一條比較特殊，就是PPAR-γ（過氧化物酶體增殖物激活受體-γ）通路。PPAR-γ是重要的轉(zhuǎn)錄因子，在腸道中高水平表達[5]，它特殊的點在于，只能響應丁酸鹽，其他的短鏈脂肪酸和它都“不匹配”[6]。
那么這條“*的通路”和抑制硝酸鹽的產(chǎn)生有沒有關(guān)系呢？事實證明是有的。研究人員再次培養(yǎng)了誘導表達NOS2的結(jié)腸上皮細胞，用PPAR-γ激動劑羅格列酮（一種曾用于治療II型糖尿病的藥物）去處理它，發(fā)現(xiàn)iNOS和硝酸鹽的產(chǎn)生都減少了。
在野生型小鼠（WT）和缺少PPAR-γ小鼠（Pparg）幾種丁酸鹽產(chǎn)生菌比例相差不大（B）的情況下，野生型小鼠（WT）和缺少PPAR-γ小鼠（Pparg）NOS2表達量的對比（A）
在小鼠體內(nèi)進行的實驗中，研究人員使用基因工程手段獲得了缺少PPAR-γ的小鼠，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，即使不刻意殺死丁酸鹽產(chǎn)生菌、減少丁酸鹽含量，PPAR-γ缺陷小鼠的NOS2表達水平仍然明顯增加。這就表明，PPAR-γ這條信號通路的存在對抑制硝酸鹽的產(chǎn)生是必要的。
綜合這些實驗，我們可以得到這樣一個思路：當攝入了富含膳食纖維的食物后，腸道中一系列厭氧的丁酸鹽產(chǎn)生菌可以分解它們，產(chǎn)生丁酸鹽，通過關(guān)鍵的PPAR-γ通路抑制了腸道細胞中NOS2的表達，減少了iNOS和硝酸鹽的產(chǎn)生。這樣，腸桿菌科細菌就不能利用硝酸鹽來進行有氧呼吸，不能大量繁殖，也就不會破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)。
接下來，研究人員使用鏈霉素處理了野生型小鼠，鏈霉素是一類非常常用的抗生素，可以用來治療結(jié)核病。它的處理顯著減少了小鼠腸道細菌的數(shù)量，尤其是梭菌綱細菌，其中包含許多丁酸鹽產(chǎn)生菌。意料之中的，丁酸鹽的水平出現(xiàn)了明顯的下降，NOS2的表達則上升了，同時硝酸鹽的利用率也增加了。而且，他們發(fā)現(xiàn)一個受到PPAR-γ正調(diào)控的基因表達出現(xiàn)了下調(diào)，當給這些小鼠使用羅格列酮時，它的表達又得到了恢復，硝酸鹽的產(chǎn)生和利用也得到了抑制。
未使用鏈霉素處理（-）和使用鏈霉素處理（+）調(diào)節(jié)性T細胞的量的對比
在腸炎小鼠模型中，使用鏈霉素減少了丁酸鹽產(chǎn)生菌，PPAR-γ信號通路被抑制，小鼠腸腔中氧氣和氧氣利用率增加。但是他們發(fā)現(xiàn)了一個很有意思的事情，不使用抗生素殺死丁酸鹽產(chǎn)生菌，而只單單抑制PPAR-γ時產(chǎn)生的氧氣是少于使用抗生素的，這是為什么呢？
研究人員想，問題可能出在了丁酸鹽這里，包括它在內(nèi)的短鏈脂肪酸對腸道中免疫細胞的成熟起著重要作用，尤其是調(diào)節(jié)性T細胞，它起著抑制促炎癥反應的作用，過去的研究也顯示，抗生素的使用會減少調(diào)節(jié)性T細胞的量[7]。于是研究人員進行了實驗，果然，用鏈霉素處理后，調(diào)節(jié)性T細胞的量減少到了原來正常值的1/3！
接下來，研究人員又驗證了單獨缺少調(diào)節(jié)性T細胞時，產(chǎn)生的氧氣同樣是相對較少的，而只有它和PPAR-γ同時被抑制，才能達到足夠的氧氣含量。
這說明，丁酸鹽不僅作用于腸道上皮細胞，免疫細胞也同樣受到它的調(diào)節(jié)，共同維護腸道中的缺氧狀態(tài)，創(chuàng)造適合有益菌生長繁殖的環(huán)境。
這個研究為我們指出了，PPAR-γ在維持腸道菌群平衡中是一個重要且必要的信號通路，而當腸桿菌科的致病菌增加，打破腸道菌群平衡甚至導致了疾病時，靶向PPAR-γ也可以是一個潛在的治療方法。zui后的zui后，還要再次提醒大家，多吃富含膳食纖維的食物，謹慎使用抗生素！、
參考文獻：
[1] Mariana B, et al. Microbiota-activated PPAR-g signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science, 2017, DOI: 10.1126/science.aam9949
[2] Spees A M, Wangdi T, Lopez C A, et al. Streptomycin-induced inflammation enhances Escherichia coli gut colonization through nitrate respiration[J]. MBio, 2013, 4(4): e00430-13.
[3] Rivera-Chávez F, Zhang L F, Faber F, et al. Depletion of butyrate-producing clostridia from the gut microbiota drives an aerobic luminal expansion of Salmonella[J]. Cell host & microbe, 2016, 19(4): 443-454.
[4] Winter S E, Winter M G, Xavier M N, et al. Host-derived nitrate boosts growth of E. coli in the inflamed gut[J]. science, 2013, 339(6120): 708-711.
[5] Lefebvre M, Paulweber B, Fajas L, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is induced during differentiation of colon epithelium cells[J]. Journal of Endocrinology, 1999, 162(3): 331-340.
[6] Alex S, Lange K, Amolo T, et al. Short-chain fatty acids stimulate angiopoietin-like 4 synthesis in human colon adenocarcinoma cells by activating peroxisome proliferator-activated receptor γ[J]. Molecular and Cellular Biology, 2013, 33(7): 1303-1316.
[7] Atarashi K, Tanoue T, Shima T, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species[J]. Science, 2011, 331(6015): 337-341.
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